近日，清華大學(xué)化學(xué)系張新榮教授課題組與清華大學(xué)北京信息國家研究中心/醫(yī)學(xué)院張奇?zhèn)ソ淌诤献?，在Nature Methods上發(fā)表論文：SEAM is a spatial single nuclear metabolomics method for dissecting tissue microenvironment，提出一種在單核分辨率下進(jìn)行空間代謝異質(zhì)性分析的新方法（SEAM）【1】。美國馬里蘭大學(xué)單細(xì)胞分析領(lǐng)域著名學(xué)者Peter Nemes也在此期刊文【2】:Mass spectrometry comes of age for subcellular organelles，對該項研究工作進(jìn)行了評述。Peter Nemes的評述認(rèn)為，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到了將單細(xì)胞分析推進(jìn)到亞細(xì)胞層面的時代，對于細(xì)胞生化功能的理解提供了前所未有的機(jī)會，對健康和疾病研究有重要意義。
在亞細(xì)胞層面研究細(xì)胞的異質(zhì)性和微環(huán)境是細(xì)胞生物學(xué)研究的熱點和關(guān)鍵問題并受到很大重視。大量研究表明即使是相同類型的細(xì)胞，也因其中基因的表達(dá)及其環(huán)境因素干預(yù)會引發(fā)細(xì)胞狀態(tài)、活性、功能以及分化能力的差異而產(chǎn)生細(xì)胞乃至細(xì)胞器的異質(zhì)性。深度測序業(yè)已能夠?qū)Υ罅考?xì)胞和細(xì)胞器中的基因和轉(zhuǎn)錄物進(jìn)行常規(guī)篩選，但對于功能上重要的蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物的檢測，我們分析化學(xué)家的技術(shù)儲備還不足，特別是在亞細(xì)胞層次的研究，需要更高的空間和質(zhì)量分辨率來獲取細(xì)胞器的空間分布和分子組成，是目前公認(rèn)的挑戰(zhàn)性難題。有鑒于此，國家自然科學(xué)基金委剛剛發(fā)布了一個原創(chuàng)探索計劃項目“未來生物技術(shù)”項目指南，將單細(xì)胞多維組學(xué)，亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)多維組學(xué)，無標(biāo)記生物成像等列為重點資助目標(biāo)，以突破目前生物成像的時空分辨率極限，解決單細(xì)胞乃至亞細(xì)胞區(qū)域的科學(xué)問題?！?/p>
正如Peter Nemes所述，張新榮/張奇?zhèn)サ鹊恼撐膶@微光學(xué)成像與TOF-SIMS的分子成像相結(jié)合。使用大約1.5μm的像素大小，可以從400×400μm2的組織區(qū)域記錄多達(dá)300種離子物種的原位代謝曲線。由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集包含了豐富的小分子信息，使得研究人員能夠根據(jù)檢測到的核代謝標(biāo)記物描繪出感興趣的細(xì)胞區(qū)域。作者還使用這種方法對小鼠肝臟切片中的細(xì)胞核進(jìn)行分析，確定了724個不同的細(xì)胞核，同時報告了它們的代謝組。TOF-SIMS代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集的建模揭示了細(xì)胞核化學(xué)性質(zhì)不同的細(xì)胞亞群。在成功構(gòu)建了基于高分辨質(zhì)譜技術(shù)的細(xì)胞器空間代謝組學(xué)分析方法后，作者研究了癌癥患者肝臟切片中細(xì)胞核的代謝狀態(tài)，區(qū)分了肝細(xì)胞亞群與纖維化微環(huán)境的關(guān)系，這些研究有助于更好地了解肝癌的發(fā)生和發(fā)展，并有助于未來的診斷。
圖1 SEAM在單核分辨率下捕捉到空間代謝異質(zhì)性
該論文的共同通訊作者是清華大學(xué)張新榮教授、清華大學(xué)張奇?zhèn)ソ淌诤驮迦A大學(xué)陳陽副研究員（現(xiàn)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員）。共同第一作者為清華大學(xué)北京信息國家研究中心博士生原致遠(yuǎn)、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生周啟明、清華大學(xué)化學(xué)系博士生蔡樂斯。該項目獲得了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金等項目的經(jīng)費支持。
原文鏈接：
【1】https://doi.org/10.1038/s41592-021-01276-3
【2】https://doi.org/10.1038/s41592-021-01287-0
